Na de moord op zijn vrouw lijdt Leonard Shelby aan korte termijngeheugenverlies Hij moet overal aantekeningen en foto´s van maken om zo te kunnen onthouden wat hij doet en wie hij al ontmoet heeft. Tijdens zijn zoektocht naar de moordenaar van zijn vrouw, gaat hij zelfs zover dat hij zijn lichaam met tatoeages en geschreven teksten als notitieblok gebruikt. Memento begint waar het plot eindigt. Scène voor scène wordt het verhaal herleid naar het begin. Als het laatste puzzelstukje op zijn plaats valt, komt Leonard tot een verbijsterende ontdekking.