Dertien jaar na hun eindexamen keren alle vrienden uit 'American Pie' terug naar East Great Falls voor hun high-school reünie. Tijdens een weekend komen ze erachter wat er is veranderd, wie er niet is veranderd, en dat tijd en afstand vriendschapsbanden niet kunnen verbreken. Sinds de gebeurtenissen van 1999 zijn Jim en Michelle getrouwd, is het uitgegaan tussen Kevin en Vicky, en zijn Oz en Heather uit elkaar gegroeid. Deze vrienden voor het leven halen nu herinneringen op en raken als volwassenen weer geïnspireerd.