Vampiers zijn 'opgestaan uit hun graf' en ze zijn nu gewone mensen geworden. Sinds de uitvinding van synthetisch bloed hebben ze geen mensenbloed meer nodig om te kunnen overleven. Of toch wel?

In het stadje Bon Temps in Louisiana loopt werkelijk van alles rond. We maken kennis met Sookie Stackhouse, een lieve en onschuldige serveerster die haar krachtige gave om gedachten te kunnen lezen verborgen houdt; Bill Compton, een 173 jaar oude vampier die onlangs weer in de stad is komen wonen; Sookies broer Jason, een rokkenjager die voortdurend in moeilijkheden lijkt te zitten; de keiharde Tara, Sookies hartsvriendin; Sam, de eigenaar van Merlotte's die probeert zijn gevoelens voor Sookie voor zich te houden; Lafayette, een gast die altijd wel iets geheimzinnigs in z'n schild voert plus een eigenaardige reeks personages die stuk voor stuk hun duistere geheimen verbergen in de schaduw van de nacht in deze weergaloze serie.