Aan boord van het zwaarst bewaakte vliegtuig ter wereld - het presidentiële toestel - is president Marshall (Harrison Ford) samen met zijn vrouw, dochter en een legertje topambtenaren op weg naar huis. Ze zijn nog maar net opgestegen of het vliegtuig wordt gekaapt door radicale communisten onder leiding van de meedogenloze terrorist Korshunov. Als de gevangen genomen dictator van zijn land niet vrijgelaten wordt, zal Korshunov de passagiers één voor één vermoorden. De best beveiligde man ter wereld moet nu zelf de verantwoordelijkheid nemen voor de veiligheid van iedereen aan boord én voor de toekomst van een vrije wereld! Glenn Close beleeft in Air Force One turbulente tijden als vice-president.