In Canis Canem Edit sleept Rockstar je op hun typische humoristische wijze mee in een fictieve wereld. Ditmaal is de setting echter zeer uniek en speelt de game zich af op en rond een schoolcampus, genaamd Bullworth Academy.

Hoofdrolspeler Jimmy Hopkins wordt door z'n moeder op zijn nieuwe school afgezet. Zelf vertrekt ze op huwelijksreis voor een jaar en Jimmy zal het hele jaar op Bullworth Acadamy moeten blijven. Op het eerste gezicht lijkt dit een gewone school maar niks is minder waar.

Jimmy zal zich gedurende het schooljaar staande moeten zien te houden. Dit doet hij o.a. door leraren te vriend te houden, zijn zwakkere medeleerlingen te beschermen tegen de bullies, de dames het hof te maken en nog veel meer.