Resistance 2 bevat een single-player campagne, hierin bestuurt de speler de protagonist Nathan Hale. Het spel bevat vele wapens die ook in Resistance: Fall of Man te vinden waren, maar ook vele nieuwe wapens zoals "Marksman" en de "Minigun." De wapens zijn een mix tussen de menselijke technologie van de jaren 50 en de meer geavanceerde alien technologie. In tegenstelling tot het eerste spel, waar de speler zo veel mogelijk wapens kon dragen, beperkte Resistance 2 de speler tot twee wapens, evenals een meer beperkt aantal granaten. Resistance 2 gebruikt ook geen "health bar" meer, er wordt gebruikgemaakt van "automatic regenerative health system", waarbij de spelers uit de vuurlinie moeten blijven om hun gezondheid te herstellen.

Multiplayer
Resistance 2 heeft twee multiplayer varianten, namelijk coöperatief en competitief. Beide multiplayer varianten houden de speler's prestaties bij, verkrijgen ervaring en leiden tot beloningen en voordelen, en geven de speler een skill ranking.