Nathan Drake is terug. Samen met zijn oude vriend Victor Sullivan gaat hij op zoek naar een verloren stad, de beruchte 'Atlantis of the Sands'. Tijdens zijn zoektocht komen Nathan en Victor onder andere terecht in het hart van de Arabische woestijn. De geheimen van de verloren stad worden langzaam onthuld en al gauw wordt hun reis een wanhopige poging op overleven waarin Nathan Drake wordt geconfronteerd met zijn grootste angsten. De vaardigheden van Nathan zijn in Uncharted 3 uitgebreid en hij kan nu op meer manieren vijanden met de vuist te lijf gaan en krijgt nieuwe sluipmogelijkheden. De multiplayer van Uncharted 3 is verder uitgebreid ten opzichte van het vorige deel en kent als grootste vernieuwing het buddy-systeem. Dit maakt het mogelijk om als je doodgaat bij de als buddy aangewezen speler opnieuw te verschijnen. Ook kun je elkaars schatten, die gelden als punten in het spel, oprapen en zie je waar de andere speler zicht bevindt.