Een 400 jaar oude aanwijzing in de doodskist van Sir Francis Drake zet avonturier en schatzoeker Nathan Drake ertoe op zoek te gaan naar de legendarische schat van El Dorado. Dit leidt tot de ontdekking van een vergeten eiland middenin de Atlantische Oceaan. Het avontuur wordt levensgevaarlijk wanneer Drake op het exotische eiland strandt en wordt opgejaagd door huurlingen. Drake en zijn reisgenoten moeten vechten en veel samenwerken om te overleven en de verschrikkelijke geheimen van het eiland te ontrafelen.

Uncharted: Drake`s Fortune is een actie-avontuur waarin je niet alleen bezig bent met het uitschakelen van je vijanden, maar ook met het klimmen en klauteren door de jungle en ruïnes, het vinden van aanwijzingen en het gebruiken van kaarten en eeuwenoude artefacten om de vele mysteries van het eiland te onthullen. Desalniettemin spelen de actie-elementen ook een hoofdrol in Uncharted. In de game moet je regelmatig wegduiken achter allerlei objecten voor rondvliegende kogels en gebruik je granaten, vuurwapens, je vuisten en zelfs voertuigen om je belagers af te schudden.