"La Meglio Gioventù" vertelt het verhaal van een Italiaanse familie van het einde van de jaren zestig tot begin deze eeuw. Het verhaal focust op de broers Nicola en Matteo. In het begin delen zij dezelfde dromen, boeken en vriendschappen. Tot ze op een gegeven moment Giorgia ontmoeten, een jong meisje dat lijdt aan psychische stoornissen. Hun toekomst neemt noodgedwongen een andere wending. Nicola beslist psychiater te worden, Matteo geeft zijn studies op en meldt zich bij de politie aan.

De kleine en grote drama's uit het leven van Mateo, Nicola en hun familie lopen parallel met gebeurtenissen die de recente Italiaanse geschiedenis tekenden: de overstroming van Firenze, het gevecht tegen de Siciliaanse maffia, de grote voetbalmatchen van de Italiaanse nationale ploeg, de studentenprotesten, het terrorisme van de Rode Brigades en de Fiat-crisis…